THC/CBD en anti-epileptica: clobazam, valproaat en de lever

Mensen die cannabisproducten combineren met anti-epileptica lopen tegen een van de best gedocumenteerde interacties van cannabidiol (CBD) aan. Twee combinaties springen eruit: CBD met clobazam (een benzodiazepine) en CBD met valproaat (valproïnezuur). De data komen vooral uit onderzoek met het geregistreerde CBD-geneesmiddel Epidyolex bij ernstige epilepsie (Dravet- en Lennox-Gastaut-syndroom). De principes zijn relevant voor iedereen die CBD of THC-olie naast deze medicijnen overweegt.

CBD en clobazam: de norclobazam-piek

Clobazam wordt in de lever omgezet in norclobazam (N-desmethylclobazam, N-CLB), een werkzame metaboliet die zelf rustgevend en anti-epileptisch werkt. CBD remt het enzym CYP2C19 dat norclobazam afbreekt. Het gevolg: de norclobazam-spiegel stijgt fors.

In een gecontroleerde fase 1-studie bij gezonde vrijwilligers nam de norclobazam-blootstelling (Cmax en AUC) ongeveer 3,4-voudig toe door CBD, terwijl clobazam zelf nauwelijks veranderde. In patiëntenstudies werden zelfs stijgingen tot rond de 5-voudig (circa 500%) gezien. De Nederlandse Farmacotherapeutisch Kompas-tekst noemt een ongeveer 3-voudige stijging van N-CLB.

Klinisch betekent dit méér effect én meer bijwerkingen van de "clobazam-kant": vooral sufheid en sedatie. Analyse van patiëntdata liet zien dat de kans op somnolentie toeneemt naarmate de norclobazam-spiegel hoger is. Daarom adviseren de registratieteksten van Epidyolex om bij tekenen van sedatie een verlaging van de clobazam-dosis te overwegen.

CBD, valproaat en de lever

De tweede interactie betreft de lever. CBD kan op zichzelf de leverenzymen (transaminasen ALAT/ASAT) verhogen. Dit risico is duidelijk groter wanneer CBD wordt gecombineerd met valproaat.

In de gecontroleerde studies trad een ALAT-stijging van meer dan driemaal de bovengrens van normaal op bij 13% van de patiënten met Dravet/Lennox-Gastaut (10–20 mg/kg/dag) en 12% bij tubereuze sclerose (25 mg/kg/dag), tegenover 1% met placebo. Het merendeel van deze stijgingen kwam voor bij mensen die óók valproaat gebruikten. De Nederlandse productinformatie noemt bij gelijktijdig gebruik zelfs een aandeel rond de 19%.

De enzymstijgingen treden meestal op in de eerste twee maanden, maar zijn soms tot 18 maanden na start gezien. Ze zijn doorgaans dosisafhankelijk en herstelden meestal na stoppen of na verlaging van CBD en/of valproaat. Opvallend is dat de spiegel van valproaat zelf nauwelijks verandert; het gaat om een opgeteld effect op de lever, niet om een spiegelinteractie.

Monitoring

Bij gecombineerd gebruik adviseren de registratieautoriteiten concrete controles:

• Leverwaarden (transaminasen en bilirubine) vóór de start, en in de trials bij 1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek of op indicatie.
• Bij valproaat: leverfunctie nauwlettend volgen vanwege het opgetelde hepatotoxische risico.
• Letten op sedatie bij de clobazam-combinatie; clobazam-dosis zo nodig verlagen.

De exacte planning bepaalt altijd de behandelaar; bovenstaande komt uit het onderzoek bij geregistreerd CBD.

Geldt dit ook voor THC-olie?

Belangrijke nuance: bovenstaand bewijs gaat over CBD, niet over THC. THC wordt deels via dezelfde leverenzymen (CYP3A4, CYP2C9) verwerkt en zou theoretisch ook kunnen interfereren, maar harde humane interactiedata met clobazam of valproaat ontbreken grotendeels. Daarom is de bewijsgrade voor THC laag tot onvoldoende, terwijl die voor de CBD-interacties hoog is.

In Nederland geldt bovendien een juridisch onderscheid: gedoogde CBD-producten (THC < 0,05%), medicinale THC-olie op recept via het Bureau voor Medicinale Cannabis, en illegale straat- of RSO-olie. Geconcentreerde THC-/cannabisolie en geïsoleerde of synthetische THC vallen onder Opiumwet Lijst I; alleen ruw plantmateriaal (wiet, hasjiesj) staat op Lijst II. Bij illegale olie is de samenstelling onbekend, wat interacties extra onvoorspelbaar maakt.